Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen

Vooraf

Het in dit rapport gebezigde begrip toxicologische advieswaarde is nieuw. Het heeft betrekking op de dosis of concentratie van een stof die bepaalde gevolgen voor de gezondheid in een blootgestelde bevolking teweegbrengt. Bij het afleiden van een toxicologische advieswaarde worden alleen gegevens over de giftigheid van een stof en de interpretatie van die gegevens door deskundigen in ogenschouw genomen. De gezondheidskundige advieswaarde, die is gericht op het voorkómen van voor de gezondheid schadelijke effecten, is een bijzondere toxicologische advieswaarde.

Toxicologische advieswaarden

Met haar stoffenbeleid beoogt de Nederlandse overheid onder meer de gezondheid van de mens te beschermen tegen de mogelijk schadelijke inwerking van stoffen die door menselijk handelen in het milieu zijn gebracht. Daartoe stelt zij grenzen aan de concentraties van stoffen in bodem, water, lucht, voedsel e.d. Grondslag voor die grenswaarden vormen door deskundigen afgeleide gezondheidskundige advieswaarden. Blootstelling aan concentraties gelijk aan of kleiner dan die advieswaarde, ook gedurende lange tijd, zal de gezondheid van een blootgestelde en diens nakomelingen naar redelijke verwachting niet schaden. Voor sommige stoffen wordt ten behoeve van het stoffenbeleid geen gezondheidskundige advieswaarde maar een bepaalde toxicologische advieswaarde afgeleid; bij voortdurende blootstelling aan een concentratie gelijk aan die waarde is de kans dat een voor de gezondheid schadelijk effect optreedt, naar redelijke verwachting niet groter dan een nader gespecificeerde, kleine waarde. Voor zogeheten genotoxische kankerverwekkende stoffen is het in Nederland gebruikelijk om een toxicologische advieswaarde af te leiden met als uitgangspunt een extra kans op kanker van 1 op de miljoen bij levenslange blootstelling (een door de overheid als verwaarloosbaar beschouwd niveau). Een gezondheidskundige advieswaarde is te beschouwen als een bijzondere toxicologische advieswaarde, namelijk de waarde waarbij de kans op een voor de gezondheid schadelijk effect naar redelijke verwachting juist nul is.

Naast de genoemde grenswaarden hanteert de overheid ook andersoortige normen. Een voorbeeld zijn interventiewaarden; bij overschrijding van de interventiewaarde neemt de overheid maatregelen om de gezondheid te beschermen of verplicht ze anderen tot het nemen van dergelijke maatregelen. Ook aan interventiewaarden liggen toxicologische advieswaarden ten grondslag: blootstelling aan concentraties onder de desbetreffende toxicologische advieswaarde in nader aan te geven blootstellingsomstandigheden zal de gezondheid naar redelijke verwachting slechts tot op een zekere - nader te omschrijven - hoogte schaden. Een voorbeeld zijn interventiewaarden bij episoden van verhoogde luchtverontreiniging.

Dit rapport

In het voorliggende rapport bespreekt de Commissie ‘Afleiding gezondheidskundige advieswaarden’ van de Gezondheidsraad (kortweg: de commissie) hoe in het algemeen uit toxiciteitsgegevens en de resultaten van epidemiologisch onderzoek toxicologische advieswaarden voor stoffen kunnen worden afgeleid. Daarmee geeft ze een aanzet tot een herziening en uitbreiding van het rapport van de zogeheten Commissie Van Genderen van de Gezondheidsraad uit 1985. Aanleiding vormde de wetenschappelijke discussie in de afgelopen tien jaar over het afleiden van gezondheidskundige advieswaarden. Daarnaast blijkt de overheid steeds meer behoefte te hebben aan inzicht in de effecten die optreden bij bepaalde, vaak onvermijdelijke niveaus van blootstelling en de omvang van het optreden van die effecten - de respons - binnen de blootgestelde bevolking.

Het voorliggende rapport bevat geen uitputtende bespreking van het genoemde onderwerp. In overeenstemming met de door de voorzitter van de Gezondheidsraad gestelde taak geeft de commissie aan op welke punten bijstelling of aanvulling van het eerdere rapport gewenst is en welke onderwerpen de Gezondheidsraad nader in studie zou moeten nemen.

Centrale plaats voor blootstelling-responsrelaties

Het onderzoek naar de schadelijke werking van een stof is thans in belangrijke mate gericht op het vaststellen van blootstellingsniveaus waarbij schade niet is te verwachten. De commissie bepleit om het verkrijgen van inzicht in het verband tussen blootstelling en respons centraal te stellen. Uit zo’n verband kunnen dan op een systematische wijze toxicologische advieswaarden worden afgeleid. Schematisch gezien komt het voorstel van de commissie neer op hetgeen in onderstaande figuur is afgebeeld.

De afleiding van een toxicologische advieswaarde geschiedt in een aantal stappen. Allereerst wordt getracht uit de beschikbare dierexperimentele of epidemiologische gegevens blootstelling-responsfuncties af te leiden voor voor de mens schadelijke effecten. Door het toepassen van onzekerheidsfactoren komt men tot een blootstelling-responsfunctie die de grondslag vormt voor de te bepalen toxicologische advieswaarden. Deze onzekerheidsfactoren brengen onder meer de onzekerheid in rekening bij de extrapolatie van dier naar mens en de onzekerheid over verschillen in gevoeligheid tussen de leden van de te beschermen bevolking. Deze procedure moet garanderen dat naar redelijke verwachting de kans op het optreden van gezondheidseffecten bij de blootgestelden niet wordt onderschat.

Integraal toxiciteitsprofiel

Gegevens over de invloed van blootstelling aan een stof op de gezondheid zijn afkomstig uit verscheidene bronnen. De commissie beveelt aan deze gegevens zoveel mogelijk in samenhang te beschouwen. Daarbij kunnen modellen voor de lotgevallen van een stof in het lichaam (biokinetiek) en voor de werking van een stof of zijn omzettingsproducten in een doelwitorgaan (biodynamiek) behulpzaam zijn. Ook algemeen inzicht in het verband tussen chemische structuur en werkzaamheid van een stof zou in dit verband dienstig kunnen zijn. Die benadering, die de commissie aanduidt als het verkrijgen van een integraal toxiciteitsprofiel, biedt naar haar mening de beste waarborg voor een optimaal gebruik van de beschikbare gegevens en voor een effectieve en efficiënte sturing van het toxiciteitsonderzoek. Dat kan ook leiden tot vermindering van het benodigde aantal dierproeven. In onderstaande figuur is de gegevensbasis voor het integraal toxiciteitsprofiel samengevat.

Aanbevelingen

De commissie meent dat het in verband met het opstellen van het integraal toxiciteitsprofiel van een stof het aanbeveling verdient om:

• het ontwikkelen van methoden om de blootstelling bij epidemiologisch onderzoek beter te schatten en het toepassen van biomarkers voor het bepalen van de blootstelling en het vroegtijdig opsporen van effecten te stimuleren
• gegevens over de biokinetiek en biodynamiek van een stof een belangrijke rol te laten spelen bij de extrapolatie van dier naar mens en van de ene blootstellingsroute naar een andere
• nadere informatie te verzamelen over de betrouwbaarheid van de huidige biokinetische en biodynamische modellen
• het toepassen van dergelijke modellen bij het protocollaire toxiciteitsonderzoek te bevorderen, dat daardoor kan worden gestuurd via beslisbomen, hetgeen de doelmatigheid ten goede komt
• methoden en procedures van onderzoek bij vrijwilligers naar de biokinetiek en de omzetting van een stof in het lichaam te stimuleren
• de toepassingsmogelijkheden van structuur-activiteitsmodellen bij het beoordelen van de risico’s van blootstelling aan stoffen voor de gezondheid van de mens nader te onderzoeken, omdat dergelijke modellen de doelmatigheid van het toxiciteitsonderzoek kunnen bevorderen.

Afleiden van gezondheidskundige advieswaarden

Voor het afleiden van gezondheidskundige advieswaarden is in Nederland en ook daarbuiten de zogeheten NOAEL¹-onzekerheidsfactor-benadering in zwang (deze methode stond centraal in het rapport van de Commissie Van Genderen). De gezondheidskundige advieswaarde wordt verkregen door de NOAEL te delen door een factor die onzekerheden in de beschikbare gegevens en in het vertalen van de gegevens naar de te beschermen bevolkingsgroep in rekening brengt. In de praktijk worden sporadisch andere methoden toegepast. De commissie meent dat er behoefte is aan methoden die op systematische manier gebruik maken van gegevens over de relatie tussen blootstelling en respons. In het bijzonder de zogeheten ‘benchmark dose’-benadering is volgens haar in dit opzicht veelbelovend. Alvorens deze benadering als alternatief kan worden ingevoerd, is echter meer ervaring met het toepassen ervan nodig. De commissie beveelt aan om voor een reeks van stoffen die in het verleden in het kader van het arbeidsomstandigheden- en het milieubeleid zijn beoordeeld, gezondheidskundige advieswaarden af te leiden met de ‘benchmark dose’-methode. Zo kan worden vastgesteld welke gegevens benodigd zijn om de methode te kunnen toepassen en welke vragen zich bij de extrapolatie van BMD naar advieswaarde voordoen.

Nadere rapportage

Nadere rapportage door de Gezondheidsraad acht de commissie gewenst over:

• de interpretatie van de uitkomsten van epidemiologisch onderzoek
• de methodiek voor het opstellen van een integraal toxiciteitsprofiel en de relaties tussen de verschillende typen toxiciteitsonderzoek
• hoe bij het afleiden van toxicologische advieswaarden rekening kan worden gehouden met de toxicologie van (complexe) mengsels en met co-factoren als geluid, stank, hitte, trillingen en psychosociale factoren
• de methodiek van het benutten van responsgegevens bij het afleiden van gezondheidskundige advieswaarden, zij het na het beschikbaar komen van de resultaten van een studie naar de toepassingsmogelijkheden van de ‘benchmark dose’-benadering; bijzondere aandacht verdient in dat geval het extrapoleren van blootstelling-responsverbanden naar het blootstellingstraject waar gegevens ontbreken.

De commissie meent dat de aanbevelingen van de Commissie Van Genderen hun geldigheid nog niet hebben verloren. De wenselijkheid van een inzichtelijke procedure bij het afleiden van gezondheidskundige advieswaarden - en voor andere typen toxicologische advieswaarden geldt dit evenzeer - wordt thans breed onderschreven. Op onderdelen verdienen de eerdere bevindingen aanvulling, en de commissie heeft die zojuist aangegeven. Door de nu aanbevolen benadering te volgen en bij het toxiciteitsonderzoek het accent te leggen op het verkrijgen van inzicht in het verband tussen blootstelling en respons, kunnen alle typen stoffen binnen eenzelfde beoordelingskader worden gebracht.

1  NOAEL: no observed adverse efect level. Het is het hoogste blootstellingsniveau waarbij in proefdieren of bij mensen geen nadelig, aan de blootstelling toe te schrijven, effect op de gezondheid is waargenomen.