Risico's van foliumzuurverrijking

In Nederland wordt vrouwen met zwangerschapswens aangeraden om, ter beperking van de kans op neuralebuisdefecten bij de vrucht, rondom de conceptie gebruik te maken van een foliumzuursupplement. Het is gebleken dat dit advies nog onvoldoende wordt opgevolgd. Een andere manier om de foliumzuurvoorziening van vrouwen met zwangerschapswens te verbeteren is het beschikbaar maken van met foliumzuur verrijkte voedingsmiddelen. In Nederland is verrijking van voedingsmiddelen met foliumzuur echter niet toegestaan. In dit advies bespreekt een commissie van de Gezondheidsraad de risico’s die verbonden kunnen zijn aan verhoging van de foliumzuurinneming via verrijking van voedingsmiddelen met foliumzuur. Aan de hand van deze risico-evaluatie wordt een aanvaardbare bovengrens van de dagelijkse inneming voorgesteld.
Foliumzuur speelt een belangrijke rol in de eiwitstofwisseling en bij de DNA- en RNA-synthese. Het komt van nature onder meer voor in groene groente en citrusfruit, en wel in gereduceerde vorm meestal als een polyglutamaat, waarvan de glutaminezuureenheden worden afgesplitst in de dunne darm. Vitaminepreparaten en verrijkte voedingsmiddelen bevatten meestal een synthetische vorm van foliumzuur: pteroylmonoglutaminezuur (PMG). Bij opname in de dunne darm wordt PMG gereduceerd tot de fysiologisch actieve vorm van foliumzuur, maar ook is ongemetaboliseerd PMG in het serum aangetoond. Van nature komt pteroylmonoglutaminezuur nauwelijks in de voeding voor.

Risico’s

PMG wordt in de geneeskunde al ettelijke decennia gebruikt. Een systematische toxicologische evaluatie van de verbinding is tot nog toe niet verricht. Het meest beschreven risico van een verhoging van de inneming van PMG is gelegen in de correctie van de hematologische, maar niet van de neurologische, afwijkingen als gevolg van een vitamine B₁₂-deficiëntie. Door die correctie worden laatstbedoelde afwijkingen namelijk niet tijdig opgemerkt. Tegenwoordig berust de diagnose van een vitamine B₁₂-deficiëntie echter op de bepaling van vitamine B₁₂ in serum. Het bemoeilijken van de opsporing van een vitamine B₁₂-deficiëntie behoeft daarom geen onoverkomelijk probleem meer te zijn bij verhoging van de inneming van PMG. Voorwaarde is wel dat artsen zich meer bewust worden van de mogelijkheid dat een patiënt een vitamine B₁₂-deficiëntie heeft en daardoor eerder overgaan tot directe meting van vitamine B₁₂ in het serum.
Daarnaast is het mogelijk dat bij mensen met een vitamine B₁₂-deficiëntie een hogere inneming van PMG de klachten behorende bij de deficiëntie onderdrukt en daarmee het tijdstip waarop men zich met klachten bij de dokter meldt uitstelt.
Toen vitamine B₁₂ nog niet als vitamine was ontdekt, is verschillende malen beschreven dat patiënten met een pernicieuze anemie, die PMG kregen toegediend, een snellere progressie van neurologische symptomen te zien gaven. Anderzijds is een variabel verloop van pernicieuze anemie ook beschreven bij mensen die geen PMG kregen toegediend. Gedegen onderzoek hiernaar is echter niet verricht. Het risico van uitlokken of verergeren van neurologische afwijkingen door verhoging van de inneming van PMG is daarom niet uit te sluiten. Daarnaast is gesuggereerd dat een dergelijk effect van PMG wellicht ook kan optreden bij mensen met een marginale vitamine B₁₂-status. Het is echter niet bekend bij welke PMG-dosering dit kan gebeuren. Er zijn aanwijzingen dat in Nederland mogelijk rond 25 procent van de ouderen een milde vitamine B₁₂-deficiëntie heeft.

Bepaalde geneesmiddelen, zoals methotrexaat, hebben een directe invloed op het foliumzuurmetabolisme. Verhoging van de inneming van PMG blijkt de werking van methotrexaat niet te verminderen; er zijn wel aanwijzingen dat de toxiciteit van methotrexaat wordt gereduceerd. Ook zijn er aanwijzingen dat een verhoging van de inneming van PMG bij epilepsiepatiënten het aantal aanvallen kan verhogen. De commissie meent dat het de verantwoordelijkheid is van de behandelend arts om dit met de patiënt te bespreken en de behandeling hierop aan te passen.
De betrokkenheid van foliumzuur bij de synthese van DNA verklaart het remmende effect van geneesmiddelen met ’anti-foliumzuurwerking’ op de groei van tumoren. Anderzijds lijkt een hogere foliumzuurinneming juist gepaard te gaan met een lagere incidentie van verschillende soorten kanker, onder meer van de dikke darm. Dit wordt verklaard door de rol van foliumzuur bij onder meer de methylering van DNA, een voor de genregulatie belangrijk proces.

Er zijn geen overtuigende aanwijzingen dat PMG een nadelig effect heeft op de beschikbaarheid van zink en de zinkstatus.
Overgevoeligheid voor PMG is incidenteel gemeld en komt naar het oordeel van de commissie uiterst zelden voor.
Aanvaardbare bovengrens voor dagelijkse innemingDe in de literatuur beschreven ongewenste effecten van een verhoging van de foliumzuurinneming gelden uitsluitend voor PMG, de synthetische vorm van foliumzuur. Over de bijdrage van foliumzuur uit de voeding aan deze effecten is nauwelijks iets bekend. In Nederland levert de voeding circa 250 mg foliumzuur per dag, waarvan 50 tot 70 procent wordt opgenomen. Deze inneming met de voeding is relatief gering in verhouding tot de inneming in de vorm van PMG die met vitaminepreparaten en (in sommige landen) met verrijkte voeding wordt bereikt. Ook wordt het PMG uit supplementen en verrijkte voeding veel beter opgenomen dan de foliumzuurverbindingen uit de voeding. Op grond hiervan acht de commissie het verantwoord de aanvaardbare bovengrens voor de dagelijkse inneming van foliumzuur te betrekken op alleen PMG en niet op het totaal van PMG en foliumzuur uit de voeding.

De commissie verwacht dat het risico van directe toxiciteit van PMG bij hoeveelheden beneden 5 milligram per dag gering is. Grote gerandomiseerde onderzoeken hebben namelijk geen in het oog lopende ongewenste effecten te zien gegeven. Gezien de onzekerheid over het uitlokken van neurologische afwijkingen bij mensen met een vitamine B₁₂-deficiëntie, en gelet op de ernst van die afwijkingen, is een relatief grote onzekerheidsfactor op zijn plaats, te weten een factor 5. Dit resulteert in een aanvaardbare bovengrens van 1 milligram PMG per dag. De commissie ziet een mogelijk neurotoxisch effect van PMG als een risico voor mensen met een marginale vitamine B₁₂-status (ouderen). Zij meent daarom dat uit voorzorg deze groep niet met extra foliumzuur in de vorm van PMG zou moeten worden belast, tot uit onderzoek is gebleken dat dit risico te verwaarlozen is. De commissie beveelt aan om voor kinderen en adolescenten de grens te relateren aan het metabole lichaamsgewicht.

Verrijking van voedingsmiddelenVooral met het oog op de bestaande onzekerheden over het risico van inneming van PMG door mensen met een marginale vitamine B₁₂-status adviseert de commissie verrijking van voedingsmiddelen met PMG voorlopig te beperken tot producten die speciaal gericht zijn op de doelgroep (vrouwen met zwangerschapswens). De introductie van verrijkte producten moet gepaard gaan met voorlichting en etikettering, teneinde te voorkomen dat door gecombineerd gebruik van zowel foliumzuursupplementen als verrijkte producten de aanvaardbare bovengrens systematisch wordt overschreden.

Deze aanbeveling moet opnieuw worden bezien zodra meer bekend is over mogelijke positieve effecten van extra foliumzuur op de homocysteïnestofwisseling en daarmee op de preventie van hart- en vaatziekten.
Ten slotte bepleit de commissie aan de introductie van met foliumzuur verrijkte producten een post launch monitoring te verbinden vooral om na te gaan of deze producten daadwerkelijk (alleen) door de doelgroep worden gebruikt en om tijdig onverwachte negatieve bijwerkingen te signaleren.