Gentherapie

Dit advies is het antwoord van de Commissie Gentherapie van de Gezondheidsraad op het verzoek van de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport om voorlichting over de stand van wetenschap met betrekking tot gentherapie en advisering over de implicaties ervan voor de maatschappij en de medische praktijk (bijlagen A en B).

De afgelopen decennia brachten een indrukwekkende toename van kennis en inzicht in de moleculaire biologie. De bestudering van de structuur en het functioneren van het erfelijke materiaal, de moleculaire genetica, staat daarin centraal. Er zijn tal van praktische toepassingsmogelijkheden, waarvan gentherapie er één is.
Het advies gaat voornamelijk over somatische gentherapie. Dat is het aanbrengen van gerichte veranderingen in het genetisch materiaal van lichaamscellen van mensen ten behoeve van geneeskundige behandeling, diagnostiek of ziektepreventie. Gentherapie van de kiembaan bespreekt de commissie slechts in algemene zin. In technisch opzicht zijn beide vormen vergelijkbaar, maar er is één wezenlijk verschil: genetische veranderingen in lichaamscellen blijven beperkt tot het individu dat de ingreep ondergaat, terwijl genetische veranderingen in de kiembaan op het nageslacht worden overgedragen. Met de term gentherapie zonder nadere aanduiding wordt in dit advies steeds somatische gentherapie bedoeld.

Achtergronden en mogelijkheden

Veel ziekten zijn uiteindelijk te herleiden tot het niet goed functioneren van cellen op moleculair niveau. Voor tal van ziekten zou het in theorie mogelijk zijn gentherapie te ontwikkelen.
De genetische veranderingen die men bij gentherapie nastreeft — in vaktaal genetische modificaties — bestaan uit het toevoegen van genetisch materiaal aan de cellen of het veranderen van het genetisch materiaal in de cellen. Bij dit proces, dat men gen-overdracht noemt, wordt gebruik gemaakt van vectoren, die te beschouwen zijn als vervoermiddelen. De over te dragen genen en de vector te samen heten het gen-overdrachtsysteem.
Virussen zijn, door de eigenschappen waarover ze van nature beschikken, geschikt als vectoren. Ze kunnen zich vermeerderen in de cellen van hun gastheer. Virale gen-overdrachtsystemen bestaan uit genetisch veranderde virussen die zich slecht of in het geheel niet kunnen vermenigvuldigen, waaraan over te dragen genen worden toegevoegd. Daarnaast zijn er ook niet-virale methoden van gen-overdracht, waaronder liposomen. Dat zijn kunstmatige membranen die spontaan DNA insluiten en die hun inhoud afgeven aan het cytoplasma van de cel.
Naar de wijze van toedienen zijn twee methoden te onderscheiden. Bij in vivo gentherapie wordt het gen-overdrachtsysteem rechtstreeks aan de patiënt toegediend. Belangrijk hierbij is dat het nagestreefde effect alleen in die cellen plaatsvindt die men op het oog heeft en niet in andere. Bij de ex vivo behandeling neemt men bepaalde cellen uit de patiënt, voert de genetische modificatie uit in het laboratorium en plaatst ze vervolgens terug in de patiënt. Stamcellen, afkomstig uit beenmerg of bloed, zijn daarvoor zeer geschikt.

De stand van zaken

Wereldwijd zijn ongeveer 250 gentherapie-onderzoeken bij patiënten gepland of gaande, waarvan circa 150 in de Verenigde Staten en ruim 50 in Europa. Meer dan 70 procent heeft betrekking op kanker, een kleine 10 procent betreft aids. Verder wordt gentherapie beproefd bij tal van andere ziekten, waaronder erfelijke aandoeningen, hart- en vaatziekten, neurologische aandoeningen en reuma. Eind 1996 waren ruim 2000 patiënten betrokken in gentherapeutisch onderzoek. In Nederland waren dat op 1 april 1997 96 patiënten in 5 centra (bijlage D).
Met gentherapie heeft men nog geen mensen kunnen genezen. Genezing is ook niet te verwachten van onderzoek dat zich in de kinderschoenen bevindt en dat in de eerste plaats is bedoeld om vast te stellen of de gentherapie haalbaar en veilig is. De effectiviteit van de behandeling wordt uiteraard ook wel bestudeerd, maar de opzet en de omvang van de onderzoeken staan niet toe hierover uitspraken te doen. Van enkele onderzoeken zijn (voorlopige) uitkomsten beschikbaar. Daaruit komen zowel veelbelovende, als teleurstellende resultaten naar voren, die zich als volgt laten samenvatten.
Gen-overdracht bij mensen is mogelijk gebleken. Er zijn weliswaar geen therapeutische effecten waargenomen, maar wel meetbare biologische veranderingen die therapeutisch relevant kunnen zijn. Daarnaast heeft men door de methode als markeringsinstrument te gebruiken het lot van cellen in vivo kunnen bestuderen. De resultaten daarvan zijn van betekenis voor de beenmergtransplantatie bij patiënten met leukemie. De bijwerkingen van gentherapie zijn gering, op enkele uitzonderingen na. Virale vectoren induceren soms afweerreacties, die serieuze aandacht verdienen. De reproduceerbaarheid en efficiëntie van gen-overdracht en gen-expressie zijn nog niet optimaal. Ook blijkt het moeilijk om vectoren en gen-overdrachtsystemen efficiënt en in grote hoeveelheden te produceren. Ongewenste verspreiding van virale vectoren heeft zich voor zover bekend tot nu toe niet voorgedaan.
De commissie constateert dat het idee van somatische gentherapie erkenning begint te krijgen binnen de medische wereld. Voordat gentherapie realiteit is, zullen echter nog diverse barrières genomen moeten worden. Daarvoor zijn uitbreiding van het proefdieronderzoek en ontwikkeling van adequate (transgene) diermodellen onontbeerlijk.
De ethische aanvaardbaarheid van somatische gentherapie staat op zich niet ter discussie. Het publiek volgt het onderwerp met grote interesse. De commissie wijst op het belang van prudentie, openheid en realisme in de berichtgeving over de vorderingen van het gentherapie-onderzoek.
Met de ontwikkeling van gentherapie zijn enorme bedragen gemoeid. Naar verwachting zal het zonder investeringen uit het bedrijfsleven moeilijk zijn gentherapie van de grond te krijgen. De keerzijde daarvan is dat economische overwegingen de richting van het gentherapie-onderzoek bepalen. Het wordt nu al duidelijk dat het aantrekkelijker is om het onderzoek te richten op kanker en hart- en vaatziekten dan op zeldzame erfelijke afwijkingen. Als het uitsluitend aan de markt wordt overgelaten, is het twijfelachtig of patiënten met weinig vóórkomende aandoeningen van gentherapie zullen profiteren.

Regelgeving

Gentherapie bevindt zich in een fase waarin nog weinig ervaring is opgebouwd en waarin niet uitgesloten kan worden dat genetische modificatie behalve positieve ook onvoorspelbare negatieve effecten heeft. De burger moet er zeker van kunnen zijn dat er zodanige maatregelen getroffen worden, dat de proefnemingen veilig zijn en dat patiënten die aan de proeven deelnemen voldoende rechtsbescherming genieten. De commissie heeft uitvoerig aandacht besteed aan de omvangrijke regelgeving die relevant is voor gentherapie-onderzoek. De meeste aspecten van gentherapie-onderzoek worden op de een of andere wijze gedekt door bestaande of voorgenomen wetten. Het beeld dat uit de analyse naar voren komt, munt echter niet uit door eenvoud en transparantie. Ook constateert de commissie enkele hiaten die niet specifiek voor gentherapie zijn, maar betrekking hebben op het gebruik van cellen, weefsels en biologische producten in de geneeskunde.
De commissie erkent dat de veiligheid voor mens en milieu enerzijds en de medisch-ethische en juridische aspecten anderzijds, afzonderlijk beschouwing verdienen. Landelijke toetsing van gentherapieprotocollen vindt momenteel plaats onder de verantwoordelijkheid van twee ministeries: VROM (Commissie Genetische Modificatie, COGEM) en VWS (Kerncommissie ethiek medisch onderzoek, KEMO, in de toekomst de Centrale commissie, CeCo). Het gevaar bestaat dat gescheiden opereren van beide ministeries leidt tot verlies van slagvaardigheid en tot communicatieproblemen tussen overheid en onderzoekers. De commissie doet aanbevelingen om dit bezwaar te ondervangen.

Aanbevelingen

Met betrekking tot het wetenschappelijk onderzoek beveelt de commissie aan:

- het accent van de onderzoeksinspanningen op dit moment te leggen op:

- de basisprincipes van gen-overdracht en gen-expressie
- de moleculaire achtergronden van het ontstaan van ziekten
- de ontwikkeling van adequate proefdiermodellen

- in een samenwerkingsverband van de departementen van VWS, EZ, OCW en VROM op korte termijn de haalbaarheid te onderzoeken van een nationale of Europese laagdrempelige centrale faciliteit voor de productie en de kwaliteitscontrole en eventueel ook de ontwikkeling van klinische proefmaterialen voor het gentherapie-onderzoek.
Aan klinisch onderzoekers in het bijzonder adviseert de commissie:
- hoge eisen te stellen aan de proefopzet
- uitsluitend te werken volgens de principes van GCP, GLP en GMP
- verantwoordelijkheden en aansprakelijkheden voor elke stap in het onderzoek contractueel vast te leggen
- bijtijds in overleg te treden met verzekeringsdeskundigen ten behoeve van de noodzakelijke verzekeringen
- elke stap in het onderzoek nauwgezet te protocolleren en te documenteren
- te streven naar langdurige follow-up van de behandelde patiënten.

Met betrekking tot het gebruik van genetisch gemodificeerde organismen (ggo’s) adviseert de commissie:

- met spoed specifieke regelgeving voor de toepassing van genetische modificatie bij mensen voor te bereiden en wel zodanig dat overlap met andere regelgeving, zoals de voorgenomen Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen, wordt vermeden
- de Werkgroep Infectiepreventie (WIP) te verzoeken landelijke protocollen te ontwerpen voor de omgang met en de verzorging van patiënten die gentherapie ondergaan, teneinde ongewenste verspreiding van ggo’s via de ziekenhuizen te voorkómen.

Met betrekking tot de veiligheid van producten en handelingen beveelt de commissie aan:

- initiatieven te ondersteunen voor de invoering van een nieuwe categorie ‘producten’, die materiaal van menselijke, dierlijke of virale oorsprong omvat en die biologische producten voor geneeskundig gebruik of kortweg biologica (naar het Engelse ‘biologicals’) genoemd zou kunnen worden
- de ontwikkeling van specifieke kwaliteitsstandaarden voor biologica te stimuleren
- op termijn te streven naar één kwaliteitsregime, gebaseerd op de principes van GLP en GMP, voor de donatie, bewerking en transplantatie van cellen, bloed, organen en weefsels, afkomstig van mens of dier (xenotransplantatie), ongeacht of het om autologe, allogene of xenogene transplantaten gaat.
In afwachting daarvan:
- de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening (voorlopig) uit te breiden met een Besluit biologica
- te verlangen dat bij de genetische modificatie van cellen ten behoeve van toediening aan de mens in het kader van ex vivo gentherapie kwaliteitsborgingssystemen worden toegepast die gebaseerd zijn op de principes van GLP en GMP
- aan te wijzen welke personen bevoegd zijn gemodificeerde celpreparaten voor toediening aan de mens vrij te geven, waarbij in eerste instantie te denken ware aan de ziekenhuisapothekers; de overheid dient deze beroepsgroep te informeren over hun taken in verband met gentherapie.

Met betrekking tot de ontwikkeling van behandelingen voor patiënten met zeldzame ziekten acht de commissie het gewenst:

- de totstandkoming van regelgeving voor weesgeneesmiddelen (‘orphan drugs’) in Europees verband te bepleiten en middelen beschikbaar te stellen voor de ontwikkeling van weesgeneesmiddelen.

Met betrekking tot de centrale toetsing van gentherapieprotocollen in het kader van de toekomstige Wet inzake medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) pleit de commissie ervoor ten behoeve van een slagvaardig en helder beleid:

- de relatie tussen de centrale medisch-ethische commissie en de lokale ethische commissies helder en eenduidig vast te leggen
- lering te trekken uit de ervaringen van instellingen elders in de wereld, zoals die van de Engelse Gene Therapy Advisory Committee (GTAC)
- het accent te leggen op de technisch-wetenschappelijke beoordeling van nut en haalbaarheid en de daarmee samenhangende schatting van de omvang en de aard van de risico’s voor individuele patiënten
- deskundigen uit het veld van de gentherapie bij de technisch-wetenschappelijke toetsing te betrekken, zo nodig uit het buitenland
- evaluatiemomenten op te nemen in de desbetreffende algemene maatregel van bestuur bij de WMO, om bijtijds vast te stellen wanneer en voor welke categorieën van gentherapie-onderzoek centrale toetsing niet meer nodig is.

Met betrekking tot afstemming en communicatie tussen overheden en veld acht de commissie het van groot belang:

- de landelijke toetsing naar het voorbeeld van de GTAC te coördineren via één duidelijk aanspreekpunt — één ‘loket’ — dat gesitueerd is bij VWS
- de beleidslijnen en de vigerende voorschriften met betrekking tot gentherapie-onderzoek bij mensen in een brochure uiteen te zetten ter informatie van het veld en ter verbetering van de afstemming binnen en tussen (afdelingen van) de betrokken departementen.

Met betrekking tot de instellingen waar gentherapie-onderzoek bij mensen mag worden verricht, beveelt de commissie aan:

- af te zien van vergunningen voor gentherapie in het algemeen
- vergunningen aan protocollen te binden
- per protocol te bepalen of een aanvragende instelling beschikt over de deskundigheid en de infrastructuur die voor dat specifieke protocol is vereist.

Met betrekking tot ontwikkelingen die in de toekomst de aandacht van de overheid verdienen, noemt de commissie ten slotte:

- kiembaangentherapie in samenhang met onderzoek aan menselijke embryo’s: advisering door de Gezondheidsraad lijkt gewenst
- foetale gentherapie: gedachtenvorming over de ethische aanvaardbaarheid en de grenzen ervan vóór de ontwikkeling van protocollen ter zake.