Farmacogenetica: Signalement

De farmacogenetica richt zich op genetische variatie als oorzaak van verschillen in de uitwerking van geneesmiddelen. Die verschillen kunnen betrekking hebben op het therapeutisch effect en op bijwerkingen. Genetische variatie bij andere organismes dan de mens zijn in het voorliggende signalement buiten beschouwing gelaten.

Verschillen in erfelijke aanleg kunnen leiden tot aanzienlijke variatie in de snelheid waarmee bepaalde medicijnen in het lichaam worden afgebroken. De omzetting kan daardoor langzamer zijn dan verwacht, met als gevolg een verhoogde kans op bijwerkingen. Voor de snelheid van omzetting zijn vooral enzymen van het type cytochroom P450 en de N-acetyltransferases van belang. Op grond van verschillen in activiteit van deze enzymen onderscheidt men patiënten in snelle en langzame metaboliseerders. Het meest bekende voorbeeld van het eerste type enzym is het CYP2D6, dat betrokken is bij de omzetting van onder andere bètablokkers en antidepressiva, en dat bij ongeveer acht procent van de Nederlandse bevolking voorkomt in een vorm met een verminderde activiteit. Ook andere subtypes uit deze groep enzymen geven een langzaam metabolisme van bepaalde medicijnen. Van de N-acetyltransferases zijn langzame vormen bekend die voorkomen bij de meerderheid van de bevolking. Ze zijn onder andere van belang voor de omzetting van isoniazide, dat tegen tuberculose wordt gebruikt. Het is aannemelijk dat er op korte termijn tests beschikbaar zullen zijn voor de bepaling van de hier bedoelde erfelijke variatie in omzettingssnelheden.
Behalve door verschillen in de enzymatische omzetting, kunnen farmacogenetische effecten optreden door interindividuele variatie in de eiwitten waarop de geneesmiddelen gericht zijn (doeleiwitten), of door erfelijk bepaalde, onbedoelde interferentie met normale fysiologische processen. Een voorbeeld van een doeleiwit is de receptor waaraan astmamiddelen zoals salbutamol binden. Bij de genetische varianten van de receptor loopt de werkzaamheid van die middelen uiteen. Interferentie op grond van erfelijke aanleg kan bijvoorbeeld optreden bij antimalariamiddelen, met ernstige vormen van bloedarmoede als mogelijk gevolg.

De opkomst van de farmacogenetica dateert uit de jaren vijftig. Tegenwoordig is er om verscheidene redenen een stijgende belangstelling. Vooral de sterk toenemende kennis van het menselijk genoom leidt tot veel meer inzicht in erfelijk bepaalde effecten op de werking van geneesmiddelen.

Ten tweede komen uit epidemiologisch onderzoek steeds meer gegevens beschikbaar over de omvang van de bijwerkingen van farmaca. Uit meta-analyses blijkt dat ernstige gevolgen vaker optreden dan tot voor kort gedacht is, ook indien op verondersteld juiste wijze is voorgeschreven. Onderzoeksresultaten uit de VS leveren voor dergelijke ernstige gevolgen bij ziekenhuispatiënten een incidentie op van zeven procent. Ook andere dan genetische factoren spelen hierbij een belangrijke rol, maar toepassing van farmacogenetische kennis zou tot een verlaging van dit percentage kunnen leiden.
Een derde reden voor de groeiende aandacht voor de farmacogenetica is het streven naar meer doelmatigheid in de gezondheidszorg. Door met de erfelijke variatie meer rekening te houden, kan bij het medicijngebruik verbetering worden geboekt. Te verwachten is dat door het invoeren van DNA-tests in bepaalde gevallen de dosering van geneesmiddelen meer op de individuele patiënt kan worden toegesneden, waardoor sneller herstel en minder bijwerkingen zullen optreden. Sneller herstel is bijvoorbeeld mogelijk als bij aanvang van de toediening van antidepressiva en antipsychotica de omzettingssnelheid bekend is. Bij het gebruik van deze en diverse andere medicijnen, zoals antitumormiddelen, kan farmacogenetische kennis over verhoogde gevoeligheid leiden tot beperking van bijwerkingen. Kostenbesparingen zijn daardoor mogelijk, in het bijzonder indien ziekenhuisopnamen worden voorkomen. De kosten van geneesmiddelen zullen waarschijnlijk niet verminderen, omdat zowel verlaging als verhoging van de dosering gewenst kan zijn.
Farmacogenetische kennis heeft mogelijk implicaties voor het afsluiten van verzekeringen en voor aanstellingen. DNA-tests kunnen uitwijzen dat er een verhoogde kans is op ziekte(kosten). Het is de vraag of de Wet medische keuringen voldoende duidelijkheid biedt voor het gebruik van gegevens uit erfelijkheidsonderzoek, en in hoeverre de wet in de praktijk wordt nageleefd.
De besproken ontwikkelingen maken het wenselijk dat de regeling ten aanzien van DNA-onderzoek naar erfelijke eigenschappen — nu voorbehouden aan de klinisch-genetische centra — aangepast wordt.De toegenomen farmacogenetische kennis zal ook worden toegepast bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen. Deels zal dat resulteren in geneesmiddelen die minder variatie in de omzettingssnelheid vertonen, deels tot middelen waarbij voorafgaande aan toediening een DNA- of enzymbepaling wenselijk is. Bij recent ter beschikking gekomen middelen is in de regel rekening gehouden met de metabole variatie die optreedt bij de belangrijkste enzymen van het type cytochroom P450. In de komende jaren zal het aantal mogelijke aanknopingspunten voor farmaceutisch onderzoek door de groei in (farmaco)genetische kennis snel stijgen (een onderzoeksterrein dat in de literatuur meestal als pharmacogenomics is aangeduid). Het is aannemelijk dat de ontwikkeling van nieuwe farmaca daardoor sterk zal toenemen. Die ontwikkeling heeft consequenties voor de omvang van het zorgbudget en vereist steeds meer aandacht voor de doelmatigheid van de betreffende geneesmiddelen.

Ten aanzien van farmacogenetische bepalingen voor onderzoek in het kader van de patiëntenzorg is goede patiëntenvoorlichting nodig, mede met het oog op relatief veel voorkomende misverstanden over genetisch onderzoek. Het doel en de reikwijdte van die bepalingen moeten duidelijk zijn weergegeven en de vertrouwelijkheid van de onderzoeksresultaten dient gewaarborgd te zijn.
Voor wetenschappelijk (farmaco)genetisch onderzoek naar associaties tussen genotypes en effecten van geneesmiddelen of ziekte(kansen) geldt dit evenzeer. Bij dat onderzoek dient tevens in aanmerking genomen te worden dat veelal de implicaties nog onvoldoende duidelijk zijn. Ook kan de interpretatie van de resultaten door de onderzoekers bij nader inzien onjuistheden bevatten. Het is daarom van belang te overwegen in hoeverre de betrokken patiënten op de hoogte moeten worden gesteld van de resultaten van dergelijk onderzoek.