Antibioticaresistentie

De Raad voor Gezondheidsonderzoek (RGO) ontving op 15 juli 1999 een adviesaanvraag van de minister van VWS inzake onderzoek op het terrein van de antibioticaresistentie. Gevraagd werd aan te geven welk onderzoek op het terrein van antibioticaresistentie prioriteit heeft en hoe het onderzoek het beste gestimuleerd kan worden. Daarnaast is gevraagd aandacht te besteden aan relevante nieuwe ontwikkelingen, alsmede naar de wijze waarop onderzoek hierbij kan aansluiten, welke instrumenten ontwikkeld of verbeterd moeten worden om de dynamiek in kaart te brengen en wat de infrastructurele, organisatorische en financiële randvoorwaarden zijn voor de voorgestelde aanbevelingen. De Raad heeft ter voorbereiding van zijn advies een commissie ingesteld bestaande uit een aantal leden en externe deskundigen.
De toenemende resistentie van micro-organismen tegen antimicrobiële middelen is een grote bron van zorg. Zo is in de EU-Gezondheidsraad in 1999 een resolutie aangenomen betreffende de toekomstige communautaire actie op het gebied van de volksgezondheid en de antibioticaresistentie. In Nederland heeft deze problematiek nog een relatief beperkte omvang, mede dankzij een breed scala aan activiteiten op diverse terreinen, al neemt ook hier resistentie van micro-organismen toe.
De ontwikkeling van antibioticaresistentie bij micro-organismen wordt beïnvloed door de omvang van antibioticagebruik en - in de humane geneeskunde - door maatregelen ter voorkoming van verspreiding. Mogelijkheden om antibioticaresistentie te beperken omvatten, behalve surveillance van resistentie en monitoring van het antibioticagebruik, het stimuleren van richtlijnen voor goed gebruik, wetenschappelijk onderzoek en preventieve maatregelen. Deze thema’s worden ook genoemd in de Copenhagen Recommendations, een document opgesteld in 1998 ter gelegenheid van een EU-conferentie over antibioticaresistentie.

De Raad heeft zich gebogen over resistentie en gevoeligheid van micro-organismen, selectie en verspreiding van resistentie en over de situatie in Nederland t.o.v. de rest van Europa (hoofdstuk 1). Er bestaat een complexe relatie tussen antibioticagebruik en de prevalentie van resistentie in micro-organismen. Hierbij blijkt dat er sprake is van een gecompartimenteerde problematiek. In dit advies worden de volgende compartimenten onderscheiden.

• In gesloten systemen zoals ziekenhuizen of verpleeghuizen, waar het antibioticagebruik relatief groot is, kunnen resistente bacteriën problemen veroorzaken als de conditie (afweer) van de patiënt onvoldoende is om zelf de infectie te boven te komen. Met name in het geval van open wonden, infusen of katheters is het risico van verspreiding groot.
• In de open bevolking circuleren bacteriële ziekteverwekkers. Selectie van resistentie wordt hierbij voornamelijk veroorzaakt door humaan antibioticagebruik. Verder komen in de open bevolking bacteriën voor die doorgaans niet tot klinische problemen leiden, maar die wel resistent zijn voor verschillende antibiotica zonder dat dit bekend is.
• Antibiotica worden ook in ruime mate toegepast in de agrarische sector (m.n. veeteelt), niet alleen diergeneeskundig (therapeutisch), maar ook als toevoeging in diervoeder om daarmee de groei te bevorderen (antimicrobiële groeibevorderaar, AMGB). In de agrarische sector is daardoor eveneens een resistentieprobleem ontstaan bij dierspecifieke ziekteverwekkers, die soms ook klinische verschijnselen bij mensen veroorzaken. De vraag is hoe frequent dergelijke stammen, primair gegenereerd in het agrarische compartiment, bij de mens kunnen worden teruggevonden en of resistentiegenen van dierlijke bacteriën aan humane bacteriën kunnen worden overgedragen. Hoewel was gevraagd het advies te beperken tot de humane geneeskunde, heeft de Raad gemeend daarom toch aandacht te moeten geven aan onderzoek naar resistentie die ontstaat binnen het agrarische compartiment en de betekenis ervan voor de humane geneeskunde.

De situatie rond de problematiek van antibioticaresistentie is voor bovengenoemde compartimenten geïnventariseerd op geleide van de thema’s genoemd in de Copenhagen Recommendations (hoofdstuk 2-6). Hierbij is steeds uitgegaan van de positie van Nederland t.o.v. ontwikkelingen in Europa en de rest van de wereld. De resultaten van de inventarisatie zijn gewogen in een sterkte/zwakte analyse en de Raad concludeert dat er voor Nederland kansen en bedreigingen zijn (hoofdstuk 7):
Sterkte: Op dit moment relatief lage incidentie antibioticaresistentie. Dit is o.a een gevolg van richtlijnen voor goed gebruik en van preventieve maatregelen (ziekenhuis-hygiëne). Goede kwaliteit van het epidemiologisch onderzoek.
Zwakte: Onvoldoende internationale afstemming, m.n. bij standaardisatie van labora¬toriummethoden. Het bestaan van teveel (gefragmenteerde) initiatieven, m.n. bij de surveillance. Een te weinig wervend vermogen van het onderzoek gefinancierd door de eerste geldstroom.
Bedreigingen: De invoer van resistentie uit andere landen. Het feit dat de huidige brede opzet in Nederland niet uitnodigt tot een nieuwe aanpak. Kansen: Voortrekkersrol van Nederland op internationaal niveau. Nog ruimte voor verbetering door te leren van de lopende initiatieven mits op de juiste wijze gecombineerd.

Op basis hiervan concludeert de Raad dat meer gegevens alsmede analyse ervan noodzakelijk zijn t.a.v. surveillance van resistentie en monitoring van gebruik om het verband tussen resistentie-ontwikkeling en antibioticagebruik op lokaal, regionaal, nationaal en internationaal niveau nader te kunnen onderzoeken. Hierop richt zich de eerste aanbeveling. Pas daarna zal het mogelijk zijn de effecten van goed gebruik en preventieve maatregelen te onderzoeken en vervolgens onderbouwde maatregelen te nemen, ondergebracht in de tweede aanbeveling. Tenslotte kunnen de activiteiten in Nederland niet los worden gezien van internationale ontwikkelingen; de derde aanbeveling.

1. Harmonisatie en integratie van surveillance van resistentie en monitoring van gebruik in het humane en agrarische compartiment
   De Raad beveelt de tweejaarlijkse publicatie aan van een geïnterpreteerd overzicht van de resistentiesurveillance- en antibioticagebruik-gegevens in Nederland, waarop aanvullend overheidsbeleid kan worden gebaseerd. Aangezien er op dit moment op diverse plaatsen veel gegevens van resistentiesurveillance en monitoring van gebruik verzameld worden, dient coördinatie plaats te vinden ten aanzien van controle, verwerking en interpretatie van de gegevens. Teneinde dit tot stand te brengen zijn de volgende instrumenten noodzakelijk:
   - Overeenstemming over uniforme gevoeligheidscriteria en standaardisatie van in vitro gevoeligheidstesten voor resistentiedoeleinden.
   - Structurele en gegarandeerde medewerking van de diverse organisaties die zich bezighouden met de verzameling en ordening van resistentie- en gebruiksgegevens.
   Aanvullend onderzoek is nodig op de volgende terreinen:
   - Onderzoek naar de mate waarin resistentie zich vanuit het agrarische naar het (extramurale) humane compartiment verspreidt.
   - Onderzoek naar de aard en omvang van selectie van resistentie en antibioticagebruik op terreinen waar dit ongebruikelijk lijkt (antimicrobiële middelen in bijv. cosmetica, desinfectantia, conserveringsmiddelen, brandstofopslagtanks etc.).
   Beide gebieden zijn aangegeven als prioriteit voor het stimuleringsprogramma Gezond Leven van ZON dat in 2000 van start is gegaan. De infrastructurele en financiële randvoorwaarden:
   - Voor de publicatie betreft dit in ieder geval 1,5 fte wp en 1 fte niet-wp. Als lokatie van voorbereiding is het RIVM de meest aangewezen plaats; bij de aansturing ervan dienen de SWAB en eventueel andere relevante veldpartijen te worden betrokken.
   - Er is een kostenberekening opgenomen voor de geheel of gedeeltelijke implementatie van standaardisatie van in vitro gevoeligheidstesten.
   
   
2. Versterking van goed gebruik en preventieve maatregelen
   Het terrein van richtlijnen en implementatie voor goed gebruik en preventieve maatregelen (ziekenhuishygiëne) is in Nederland reeds sterk ontwikkeld. Ten behoeve van infectiepreventie op de werkvloer en early warning (per instelling, of regionaal) dient meer verband te worden gelegd tussen vóórkomen van ziekenhuisinfecties, antibioticagebruik en resistentie ter plekke. Multidisciplinaire infectieteams, bestaande uit apotheker, infectioloog, en medisch microbioloog kunnen hiervoor verantwoordelijkheid dragen. Dit zou naast ziekenhuizen ook moeten gelden voor verpleeghuizen. De volgende instrumenten moeten hiertoe verbeterd worden:
   - Aansluiting van de intra- en extramurale richtlijnen, op initiatief van de SWAB.
   - Implementatie van Richtlijnen voor Goed Gebruik in de agrarische sector.
   Aanvullend onderzoek is nodig op de volgende terreinen:
   - Onderzoek naar de bijdrage van preventieve maatregelen in relatie tot het antibiotica-gebruik en vóórkomen van resistentie (prioriteit stimuleringsprogramma Gezond Leven).
   - Onderzoek naar medische indicaties bij antibioticagebruik om verbanden te kunnen leggen tussen voorschrijfgedrag en resistentieontwikkeling. Dit onderzoek valt onder de doelstellingen van de commissie BOG van het CvZ.
   
   
3. Internationale afstemming
   Er is een groot aantal initiatieven op het terrein van surveillance van resistentie, waarbij diverse (internationale) organisaties zijn betrokken. Nederland speelt hierbij een actieve rol en treedt geregeld op als initiator. De Raad is van mening dat EARSS (Nederlandse projectleiding) zou kunnen uitgroeien tot een degelijk Europees initiatief, naast de WHO- en CDC/TSN-programma’s, die het wereldwijde en Amerikaanse perspectief vertegenwoordigen. De financiële bijdrage aan EARSS kan gecontinueerd worden, tenzij besloten wordt tot surveillance in samenwerking met private partners.
   Op het terrein van het stimuleren van Goed Gebruik en preventieve maatregelen, zoals ziekenhuishygiëne, zou Nederland internationaal een voorbeeldrol op zich kunnen nemen.
   Instrumenten om te verbeteren zijn:
   - Europese afstemming van standaardisatie van gevoeligheidstesten.
   - Vertaling van de Nederlandse richtlijnen in het Engels teneinde een internationale verspreiding ervan mogelijk te maken.
   - Toelating tot de markt van nieuwe antibiotica door EMEA is een instrument waar eisen gesteld worden aan onderzoek naar resistentieontwikkeling. Het wordt aanbevolen in ieder geval afstemming met deze organisatie na te streven.
   Aanvullend onderzoek zou verricht kunnen worden naar de verschillen in resistentie en antibioticagebruik in Europese landen. Daarbij is het van belang eerst te weten welke interventies de beste mogelijkheden bieden voor beperking van verspreiding van resistentie.

Tenslotte, er valt nog veel te bereiken, mede op basis van de reeds gestarte initiatieven in het veld. De aanbevelingen van de RGO zijn er op gericht hieraan bij te dragen.

Commissie